& Ldquo; слабкий & rdquo; відповідь в програмах еко: сучасний погляд на проблему

Перша програма екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) була проведена в 1978 році в природному циклі, коли при заплідненні однієї яйцеклітини було отримано один ембріон, перенесення якого в порожнину матки завершився настанням вагітності і народженням здорової дитини.

В даний час увагу всіх репродуктологів світу спрямовано на пошук шляхів підвищення ефективності програм допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Результат програми ЕКО багато в чому залежить від двох складових: стану слизової оболонки порожнини матки і якості переносяться в порожнину матки ембріонів. Завдяки розвитку гормональної стимуляції яєчників в даний час в програмі ЕКЗ отримують більшу кількість яйцеклітин (ооцитів), запліднення які дозволяє вибрати і перенести в порожнину матки ембріони кращої якості. Ефективність ЕКЗ досягає 30-40%.

Однак, незважаючи на застосування сучасних препаратів, у деяких пацієнток в програмах ЕКЗ отримують мало ооцитів, і в ряді випадків, якщо клітини не вдається отримати, програму переривають. Мала кількість ооцитів (менше 3-5 клітин) і нерівноцінність їх за якістю (незрілі ооцити, порушення структури клітин) може бути причиною збоїв на етапі запліднення. При цьому вибір ембріонів для переносу в порожнину матки представляє певні труднощі. Часто виникає необхідність перенесення в більш ранні терміни, на 2-3 добу культивування (до стадії бластоцисти).

За даними статистики, пацієнтки зі слабким відповіддю на стимуляцію становлять близько 1/3 всіх пацієнток програм ЕКЗ. У даній групі жінок частота настання вагітності найнижча і становить від 7,6 до 17,5%. При цьому в 12-30% проведення програми ЕКЗ може бути припинене через відсутність ооцитів або ембріонів, придатних для перенесення. Як правило, найбільш часто слабка відповідь яєчників в програмі ЕКЗ спостерігається у жінок старшого репродуктивного віку зі зниженим оваріальним резервом. Однак в ряді випадків слабка відповідь можливий і у пацієнток молодого віку.

На графіку видно, що найбільш помітне зниження ефективності програм ЕКО спостерігається у віці старше 37-38 років (USA, Jones Institute 1995 -2010 рр.).

Відео: « »

термін "оваріальний резерв" характеризує запас ооцитів в яєчниках жінки.

Для оцінки оваріального резерву проводять гормональне обстеження на 2-3 день циклу (ЛГ, ФСГ, естрадіол, АМГ) і ультразвукове дослідження органів малого таза. Цифри ФСГ від 3 до 8 МО / л припускають хороший оваріальний резерву і адекватну відповідь яєчників на стимуляцію в програмі ЕКЗ. Підвищення ФСГ може бути предиктором слабкої відповіді. У ряді випадків у молодих жінок на тлі нормальних цифр ФСГ можливо приховане зниження оваріального резерву, що виявляється тільки за низьким рівнем АМГ. Іншим критерієм овариального резерву є обсяг яєчників і кількість фолікулів, яке визначається при УЗД на 2-4 день циклу. Наявність менше 5 фолікулів діаметром до 10 мм розцінюється як непряма ознака зниженого овариального резерву.

Поряд з перерахованими методами існують додаткові тести, що дозволяють уточнити функціональний стан яєчників - визначення ингибина В, тести з гонадотропінами (гонадотропін-рилізинг гормоном). Однак, як правило, функціональні тести, будучи дорогими і створюють навантаження на роботу яєчників, не вносять значний внесок в діагностику і часто призводять до появи функціональних кіст.

Причини слабкої відповіді у пацієнток старшого репродуктивного віку

Як правило, під старшим репродуктивним віком розуміють вік 35-37 років і старше. Чим старше стає жінка, тим менше запас яйцеклітин в яєчниках. Наявність регулярного менструального циклу не є достовірною ознакою запасу яйцеклітин і здатності до зачаття, а відображає лише гормональну функцію яєчників. Зниження репродуктивного потенціалу може спостерігатися задовго до віку менопаузи.

Швидкість старіння репродуктивної системи визначається переважно генетичними факторами. Припустити час настання менопаузи у дочки можна на підставі її сімейного анамнезу (характер менструального циклу і час менопаузи у матері і бабусі). Також на час настання менопаузи можуть впливати фактори навколишнього середовища, наявність гінекологічних та соматичних захворювань. Наприклад, встановлено зв`язок активного куріння і більш раннього виснаження яєчників - в середньому на 0,9 роки раніше.

Вікові зміни в структурі яєчників супроводжуються не тільки зменшенням кількості яйцеклітин, але і зниженням їх якості. У пацієнток у віці після 35 років підвищена частота ооцитів з фрагментацією ядра, змінами цитоплазми, порушенням кількості і структури мітохондрій, дефектами блискучої оболонки. Ембріони, отримані при заплідненні таких ооцитів, частіше мають генетичні порушення - в основному Анеуплоїдія, що супроводжується зменшенням або збільшенням числа хромосом (синдром Дауна, синдром Едвардса та ін.). Як наслідок - низька частота імплантації, зниження ефективності програми ЕКО і більш висока частота переривання вагітності на ранніх термінах.

На графіку видно, що найбільш помітне зниження якості ооцитів спостерігається у віці жінки старше 37-38 років (USA, Jones Institute 1995 -2010 рр.).

Причини слабкої відповіді у пацієнток молодого віку

Причинами слабкої відповіді у пацієнток молодого віку можуть бути порушення в процесі стимуляції, наприклад, застосування недостатньої кількості ліків у жінок з надмірною масою тіла. Іншими факторами є спочатку несприятливий фон для стимуляції: зниження оваріального резерву внаслідок попередніх операцій на органах малого таза, особливо повторних резекцій яєчників з приводу функціональних кіст, ендометріозу, ПКЯ. Наявність передаються статевим шляхом в малому тазі сприяє порушенню кровотоку і також може впливати на функціонування яєчників. Рідше неадекватна відповідь на стимуляцію пов`язаний з особливостями генетичної структури рецепторів ФСГ, слабо чутливих до екзогенних гонадотропинам. Також існує ряд ендокринних захворювань, що супроводжуються більш раннім виснаженням яєчників.

Слабка відповідь в програмі ЕКЗ у пацієнток молодого і старшого репродуктивного віку в різній мірі впливає на ефективність програми ЕКЗ. Це пов`язано з якістю ооцитів. При однаковій кількості ооцитів і ембріонів ефективність програми у пацієнток молодого віку буде вище.

Таким чином, слабка відповідь на стимуляцію можна припускати в наступних випадках:

• пацієнтка старше 37 років;
• рівень ФСГ на 2-3 день циклу більше 10 МО / л;
• кількість антральних фолікулів при УЗД на 2-4 день циклу менше 5;
• рівень АМГ lt; 1 нг / мл;
• надмірна вага (ІМТ gt; 30 кг / м2);
• операції на яєчниках в анамнезі;
• погана відповідь на стимуляцію в попередніх програмах

Безпосередньо в програмі ЕКЗ про слабке зростання фолікулів буде свідчити визначення при УЗД менше 4 домінантних фолікулів після 6 днів стимуляції гонадотропінами з дозами ФСГ 300 МО.

Відео: « »

Які кроки можуть бути зроблені для підвищення ефективності ЕКО у пацієнток зі слабкою відповіддю на стимуляцію? Однозначної відповіді на це питання немає. У пацієнток молодого віку - проведення повторних програм зі зміною протоколу стимуляції. У групах пацієнток старшого репродуктивного віку необхідна ретельна оцінка якості ембріонів для виключення генетичних порушень. На жаль, в ряді випадків при отриманні одиничних клітин поганої якості або відсутності відповіді на стимуляцію єдиним методом лікування залишається програма ЕКО з ооцитами донора.

Розвиток методики вітрифікації дозволяє заморожувати і зберігати ооцити у пацієнток в молодому віці. В майбутньому, найімовірніше, популярність цього методу буде зростати у жінок, які відкладають народження дітей на більш пізній період.

Спеціально для сайту Babyplan.ru

Охтирська Тетяна Анатоліївна, лікар гінеколог - репродуктолог, к.м.н Центру репродукції і генетики Nova Clinic

1. Список літератури:
2. 1. Назаренко Т.А., Краснопільська К.В. "бідний відповідь" тактика ведення пацієнток зі зниженою реакцією на стимуляцію гонадотропінами. М: "МЕДпресс-інформ" 2012
3. 2. Oehninger S. Poor responders in in vitro fertilization (IVF) therapy: the challenge continues - F, V & V IN OBGYN, 2011, 3 (2): 101-108.
4. 3. Polyzos N.P., Blockeel C., Verpoest W., De Vos M. et al. Live birth rates following natural cycle IVF in women with poor ovarian response according to the Bologna criteria. Human Reproduction, 2012 Vol. 27, No.12: 3481-3486.
5. 4. Nelson S.M., Telfer E.E., Anderson R.A. The ageing ovary and uterus: new biological insights. Human Reproduction Update, 2013, Vol. 19, No.1: 67-83.
6. 5. Lainas T.G., Sfontouris I.A., Papanikolaou E.G et al. Flexible GnRH antagonist versus flare-up GnRH agonist protocol in poor responders treated by IVF: a randomized controlled trial. Human Reproduction, 2008, Vol. 23, No 6: 1355-1358.