Арахідонова кислота і її похідні в розвитку алергії

Повільно реагують субстанції анафілаксії (МРС-А) - цим терміном позначено цілий ряд з`єднань. Вважають, що дані речовини викликають досить повільне скорочення гладкої мускулатури. Ці властивості вперше описали Kellaway і співавт. при перфузії легень сенсибілізованих морських свинок. Перфузат викликав скорочення товстої кишки у піддослідних тварин, однак це відбувалося більш повільно, ніж під впливом гістаміну. Дія було ще більш виражено при одночасному введенні антигістамінних препаратів, які не чинили впливу на МРС-А. Brockt довів, що МРС виділяється із сегментів легких хворих полінози після перфузії з антигеном і з препаратів, бронхіальних кілець після обробки алергеном. В цілому частка лейкотрієнів, що виробляються огрядними клітинами і базофілами, невелика. Їх вивільнення обумовлено" також механізмами неаллергической природи. Наприклад, в мокроті при хронічному бронхіті лейкотрієни присутні в значних кількостях.

На лейкотрієни реагує тільки частина гладкої мускулатури. Досить сильна реакція відрізняє ізольовані бронхіоли людини, причому ні атропін, ні протигістамінні препарати не скасовують обструкцію дихальних шляхів. Ці спостереження можуть служити поясненням випадків астми, резистентних до антигістамінних препаратів. Цікаво, що легке хворого на астму значно чутливіші до дії цих лікарських засобів, ніж легке здорової людини.

простагландини являють собою групу ненасичених жирних кислот, які в останні 20 років привертають дедалі більшу увагу. У людини виробляються Ег, Е2-і Е2а-простагландини. Ефектами при атопічних реакціях, обумовлених простагландинами, можуть бути:

- сенсибілізація гладкої мускулатури для інших медіаторов-

- безпосереднє порушення гладком`язових волокон-

- блокада вивільнення медіаторів.

Однак тільки тромбоксан В2 і простагландин D2 виробляються і вивільняються у великих кількостях (із стовбурових клітин), тоді як в разі простагландинів Е і F йдеться переважно про медіатори вторинних по відношенню до клітинних процесів.

PGF-A - фактор генерації простагландинів анафілаксії, являє собою олигопептид, який виробляється очевидно огрядними клітинами і стимулює продукцію F2a, Тх В2, а також 5, 12-, 15-неті в інших клітинах.

Фактор активації тромбоцитів (ФАТ). ФАТ також виробляється огрядними клітинами, проте основним його джерелом є вдруге активовані клітини. Синонімами ФАТ є PAF-ACETER і AGEPC. Особливе значення приписується медіатора в розвитку сповільненій фази реакції.



Медіатори, що викликають хемотаксис. I. Фактори хемотаксису еозинофілів відповідають за виражену еозинофілію, яка супроводжує гомоцітотропную анафілактичну реакцію. Цей комплекс факторів знаходиться в огрядних клітках і пов`язаний з матрицею гранули. Синтезується він гранулоцитами під дією антигену. За хімічним складом він є сумішшю тетрапептид.

Очевидно, за накопичення еозинофілів відповідає не тільки ФХЕ-А.

Кількість рецепторів для С4 і СЗb збільшується. При інактивації ФХЕ-А певну роль грає термостабільний інгібітор з нейтрофілів. ФХЕ-А та інші фактори відповідають за міграцію і скупчення еозинофілів в осередку ураження. У хворих з кропив`янкою при місцевій провокації виявлявся інший, відмінний від ФХЕ-А, фактор, який: відокремлювався від ФХЕ-А за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Цей фактор є більш кислим і більш гідрофобним, ніж ФХЕ-А. Останній діє насамперед на еозинофіли, в меншій мірі - на нейтрофіли, а дія на моноцити не виявляється. У огрядних клітках пацюків було виявлено фактор хемотаксису еозинофілів з дещо більшим розміром, який вивільняється при анафілактичної реакції. Це гетерогенна суміш з вираженою гидрофобностью. Кисла фракція суміші діє і на мононуклеарние клітини.

Іншими факторами, що діють на еозинофіли, є продукти метаболізму арахідонової кислоти, особливо ННТ, моно- і гідроксіжірние кислоти, НЕТЕ, лейкотриен В4, а також гістамін. Якщо клінічне значення похідних арахідонової кислоти ще не підтверджено, то гістамін може як посилювати хемотаксис еозинофілів, так і модулювати експресію рецепторів СЗb, збільшуючи їх число або знижуючи. Активує на експресію переважає при низьких концентраціях гістаміну.

Фактори хемотаксису нейтрофілів (ФХН). При активації огрядних клітин визначаються медіатори, що діють хемотаксичних або хемокінетіческі на нейтрофіли. Їх значення полягає в залученні в процес вдруге активованих клітин. Найбільш важливими з цих медіаторів є:

1-високомолекулярний ФХН (ВМ-ФХН): цей фактор має найбільше значення при реакціях, опосередкованих через IgE або огрядні клітини. ВМ-ФХН виявляється вже через 1-5 хв, а його максимум припадає на 5-45 хв після початку реакції. Вивільнення цього фактора може тривати протягом багатьох годин. У пацієнтів з реакцією сповільненого типу він може бути виявлений і у вигляді другого піку активності. Вивільнення ВМ-ФХН залежить від дози антигену. У астматиків цей процес може бути ингибирован. Молекулярна маса фактора складає приблизно 600 К, а рН 6,5. Протеази інактивують цей білок. ВМ-ФХН діє насамперед на нейтрофіли і лише незначно на еозинофіли і моноцити. При його вивільненні спостерігається транзиторний лейкоцитоз.

2 - продукти метаболізму арахідонової кислоти: на нейтрофіли діють перш за все лейкотриен В4 і ННТ, проте вивільнення доведено тільки для огрядних клітин щурів.

3 - гістамін через H1-рецептори може посилювати хемотаксис нейтрофілів, а діючи через Н2-рецептори, пригнічувати його. Ці ефекти можуть бути неспецифічними, оскільки Н2-блокатор цімітідін пригнічує обидва ефекту.

Запальний фактор анафілаксії (ВФА, IF-A). Йдеться про низькомолекулярних сполуках (1440-4000 К), які при місцевій аплікації протягом 1-2 ч викликають нейтрофільних, а через 2-24 год - мононуклеарного інфільтрацію.

Хемотаксичні фактори для інших лейкоцитів. Із стовбурових клітин щурів після IgE-опосередкованої активації вивільняється велика кількість факторів, які впливають на міграцію лейкоцитів: фактор-45 К пригнічує хемотаксис лейкоцитів, фактор-12-15 До викликає спрямовану міграцію Т-клітин. Більш низькомолекулярні фактори діють аналогічним чином на В-клітини. Фактор з найменшим молекулярною вагою надає хемотаксичні дію на обидві популяції лімфоцитів.

кислі гідролази. Ця група ферментів виявляється в первинних лизосомах. Під дією антигену вивільняється гексаміназа із стовбурових клітин людини, яка відщеплює кінцевий залишок глюкозаміну. Завдяки високій концентрації цей фермент може використовуватися як індикатор секреції медіаторів. Іншим ферментом групи кислих гідролаз є глюкоронідази, а також галактозидаза, виявлена досі лише в огрядних клітках щури. Арилсульфатазу визначається в огрядних клітках людини, причому її дія відзначено зниження лейкотриенами. У огрядних клітках щури виявлено також пероксидаза.

протеоглікани. Гепарин присутній у великих кількостях в огрядних клітках легкого і шкіри людини (5 мкг / 106 клітин мовляв. М. 60 До). Під дією антигену відбувається його часткове вивільнення. Гепарин інгібує систему згортання крові і модулює активність трипсину. У огрядних клітках щури міститься гепарин з високою молекулярною масою (близько 750К), він пов`язує гістамін, проте такий зв`язок при низькій іонній силі порушується. Гепарин інгібує активацію системи комплементу на різних рівнях. Базофільні клітини людини містять 2-5 мкг / 106 клітин хондроитин-4-або хондроїтин-6-сульфату з мовляв. м. 300 К. Ці речовини мають антікоагулірующім активністю і пов`язують гістамін, однак таке зв`язування не перевищує 20% у порівнянні з гепарином.

Слід припустити, що у людини виявлено далеко не всі медіатори, проте вже відомі дозволяють пояснити основні механізми, які беруть участь в атопічний реакції. Поки що недостатні дані для відповіді на питання, які медіатори відповідають за діагностично важливу реакцію негайного типу і які за пізню фазу реакції, що має патогенетичне значення.

Рання і пізня фази анафілактичної реакції. Складну динаміку атопічних реакцій, що включають як ефекти медіаторів, так і вторинні процеси, можна пояснити наявністю ранньої і уповільненою фаз.

Рання фаза проявляється протягом перших 10-20 хв, в ній переважає вплив первинних медіаторів. На шкірі вона проявляється у формі характерних потовщень (бульбашок), в бронхах викликає обструкцію, обумовлену бронхоспазмами.

В пізній фазі (через 6-12 годин) перш за все спостерігаються ефекти вторинних механізмів і клітинних реакцій. Уповільнена реакція проявляється тільки при високих концентраціях антигену, і не відзначається при його внутрішньошкірне введення. В результаті на шкірі утворюються еритематозні інфільтрати, в легких спостерігають порушення в формі затяжний обструкції, зумовленої головним чином змінами слизової оболонки.

Інфільтрат містить нейтрофільні і еозинофільні гранулоцити, а також мононуклеарние елементи. Факт сповільненій реакції підтверджується при пасивної сенсибілізації очищеними антитілами IgE або введенням aнти-IgE-антитіл. Вивчення пізньої фази реакції дозволило пояснити, наприклад, позитивний ефект кортикостероїдів при атопічних реакціях, хоча зазвичай в ранній фазі вони неефективні.

Читати далі Роль огрядних клітин і базофілів у розвитку алергічних реакцій